研究人员揭示了先天免疫系统维护的一个关键的DNA传感器

由气Zhang博士,和Robert麦金蒂博士领导,北卡罗来纳大学教堂山科学家利用低温电子显微镜技术生产结合到DNA包装单元人细胞核内的蛋白质C气体的第一次高分辨率结构,揭示了C气体如何响应外来的或受损的DNA,但不是身体的健康DNA。

研究人员揭示了先天免疫系统维护的一个关键的DNA传感器 点击放大 章琦,博士,和罗伯特·麦金蒂,医学博士
研究人员揭示了先天免疫系统维护的一个关键的DNA传感器 点击放大 结合到核小体的蛋白C气体(TEAL,顶部)的第一次高分辨率结构 - 人细胞的细胞核内的DNA包装单元。

教堂山,NC - 2020年9月10日 - 北卡罗来纳大学教堂山研究人员,在第一时间时,决定在先天免疫系统的一个关键的DNA检测蛋白质的高分辨率结构,称为C气体,同时它必然核小体 - DNA包装的一个细胞的细胞核内所有重要的单元。

本研究中, 出版于 科学,揭示了详细介绍我们细胞内部的核小体是如何从无意中触发人体的先天免疫反应,以我们自己的DNA阻断C气体。这项工作是由领导 张奇,博士,生物化学和生物物理学副教授医学UNC学校, 罗伯特·麦金蒂博士,化学生物学和药物化学助理教授在药房UNC eshelman学校。

“检测和细菌和病毒病原体应对外来DNA的宿主防御最根本的机制之一,”张说,共同资深作者。 “的功能,这一重要的DNA传感器的法规有了更深的了解将对基础研究和对人类健康的改善至关重要C气体,靶向治疗的翻译发展产生深远的影响。”

麦金蒂,共同资深作者,说:“这项工作是由低温电子显微镜技术的最新发展,使科学家,像我们的团队启用,观察我们以前所未有的清晰度细胞内的蛋白质机器。通过参观了解这些蛋白的正常运行,我们可以洞察如何操纵它们的功能来治疗疾病“。

在哺乳动物的先天免疫系统,蛋白质环GMP放合酶(CGA)的检测国外或损坏的“自我”的DNA。于DNA检测,CGAS综合类环GMP放大器(cgamp),其激活CGAS-刺信号通路抵抗感染,炎性疾病和癌症的第二信使分子。

因为C气体是一种“万能” DNA传感器,它必须被调整为从人体自身健康的DNA区分病原DNA,以避免任何意外的免疫反应。以前的研究已经表明,C气体在那里我们的基因组DNA储存在细胞核内富集,但它仍然是一个谜一样C气体如何忽略了我们自己的健康的DNA。

使用药物的国家的最先进的UNC学校 低温电子显微镜核心设施,成立于2019年,在张和麦金蒂实验室确定在复合体与核小体CGAS的3.3A分辨率冷冻电镜结构。该结构显示,CGAS采用两个保守的氨基酸到锚到核小体表面上的带负电荷的补丁。这些蛋白 - 蛋白相互作用允许核小体占据上CGAS临界DNA感测表面和防止CGAS进入其功能活性DNA结合的状态。连同诱变和功能分析,该研究提供了CGAS如何保持静止,禁止状态在细胞核中的近原子分辨率描绘。

“这些研究结果重塑C气体调节目前的模式和例证调节不同蛋白质的功能核小体的作用,”麦金蒂说,谁拥有在医学UNC学校联合教师聘任制度。

张补充说,“生物医学科学家将能够为我们的研究应用于领域,如免疫学,肿瘤生物学和基因调控,以及对药物发现的感染,炎症性疾病和癌症。”

这篇报告 由周四的科学杂志,9月10日,对本文通过首次发布2020年出版的DOI信息是网上公布如下:10.1126 / science.abd0609

张和麦金蒂是UNC莱恩伯格综合癌症中心的成员。

第一作者 科学 纸是约书亚·博耶博士,在张实验室的博士后研究员;凯茜·斯潘格勒,研究生在实验室麦金蒂;约书亚·斯特劳斯博士在北卡罗来纳大学教堂山分校生物化学和生物物理学和cryoem核心设施的主任助理教授。其他作者是安德鲁cesmat,在药店的UNC eshelman学校前技术员谁是目前在UNC医学院的学生,和鹏达刘博士,在生物化学和生物物理学的UNC系助理教授。

本研究经费是通过从美国国家卫生研究所提供的补助金,医药杰弗逊奖学金试点的UNC学校齐涨,和塞尔学者和皮尤 - 斯图尔特学者奖励罗伯特·麦金蒂。在低温电子显微镜设施,这部分是由美国国立卫生研究院的支持,是北卡罗来纳大学教堂山分校,杜克大学大学的分子显微镜财团和环境健康科学研究所的一部分。

媒体联系方式: 马克derewicz,919-923-0959

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